一、概况
针对“医用抗菌材料”领域进行项目设计和布局，打造我省医用抗菌材料优势特色产业集聚区。凝练形成三个特色方向进行医用抗菌材料的研究与开发，深入探索医用抗菌材料的抗菌作用机制，建立医用抗菌材料原料与产品的制备工艺、质量控制、生物学评价等体系，打通医用抗菌材料产品开发的关键技术通道，对研究领域内的项目进行孵化转化，加速项目产业化推广，努力打造医用抗菌材料优势特色产业集聚区。
本实验室拟开展的研究项目属于源头创新的高科技项目，开发的产品具有完全自主的知识产权。技术水平国内领先、国际先进。产品上市后有望取代同类进口产品，充分满足广大患者的需求，为解决社会就业提供更多的机会和平台。同时还将带动提高烟威地区、山东省乃至我国在整个抗菌材料及组织修复领域的产品研发能力，推动整个医用抗菌材料领域的产业化，促进抗菌产业技术升级，为我国医用抗菌产业的快速发展奠定良好基础。
二、团队介绍
本实验室以山东省新型载药释药技术及制剂工程实验室(2019)、医学生物技术山东省“十二五”高校重点实验室（2011）、烟台市医用材料及技术工程实验室（2019）为基础，以提高山东省抗菌医用材料产业的自主创新能力为目标，打造烟台抗菌医用材料优势特色产业集聚区，针对“医用抗菌材料”领域进行项目设计和布局。
医用抗菌材料是具有抗菌功能的用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的材料，是大健康理念的重要组成部分。在侯桂革教授的带领下，实验室注重高层次人才引进与培养，通过全职引进和柔性引进相结合，围绕医用抗菌材料研究领域，聚集和吸引一大批高端人才，形成了医用改性抗菌材料、医用纳米抗菌材料、医用抗菌肽类材料等三个稳定的研究方向。建立医用抗菌材料原料与产品的制备工艺、质量控制、生物学评价等体系，打通医用抗菌材料产品开发的关键技术通道，对研究领域内的项目进行孵化转化，加速项目产业化推广。
各研究方向团队建设情况如下：
1、医用改性抗菌材料
研究内容：本研究方向主要围绕医用改性抗菌材料的制备及产业化应用，通过多种改性途径，突破材料改性的关键技术，构建具有新功能、新性质、生物相容性好、效果突出的抗菌材料。打通新型医用改性抗菌创伤修复产品成果转化和产业化技术通道，为开发具有自主知识产权的创伤修复材料与替代进口的高端医疗器械产品提供技术支持。
团队情况：医用改性抗菌材料方向现有研究人员17人，其中教授10人，副教授4人，具有博士学位的研究人员15人，占比88.2%；其中，国家级人才1人，山东省泰山产业领军人才2人，泰山学者青年专家1人，山东省高等学校青年创新团队3支。团队成员具有开发高分子抗菌材料、新型抗菌创伤修复材料、生物医疗器械开发的科研人员，熟练掌握静电纺丝技术、自组装技术、3D打印技术、生物医学技术、智能诊疗技术等，形成了一支高层次人才聚集、学术基础扎实、创新能力突出的中青年团队。另有技术人员1人，负责仪器维护、财务、重点实验室管理等工作。
2、医用纳米抗菌材料
研究内容：本研究方向的医用纳米抗菌材料针对临床纳米药物抗菌性能缺乏、细菌耐药等关键科学问题，通过冷冻或喷雾干燥技术、超临界逆相蒸发技术、前药技术、旋膜-水化技术，以及采用具有自主知识产权及适合工业化大生产的创新工艺路线，开发具有抗菌功能的微纳粒、微纳囊、水凝胶、显影剂等，实现关键核心技术突破，探索抗菌材料在纳米技术中的应用，并实现成果转化。
团队情况：医用纳米抗菌材料方向现有研究人员16人，其中教授10人，副教授5人，具有博士学位的研究人员15人，占比93.8%；其中，国家引进高层次人才1人，山东省泰山学者青年专家2人，山东省高等学校青年创新团队2支。团队成员科研水平较好，拥有药剂学、材料学、微生物学和生物化学与分子生物学等多学科研究人才，熟练掌握冷冻或喷雾干燥技术、超临界逆相蒸发技术、前药技术、旋膜-水化技术、智能诊疗技术等，为现代医用纳米抗菌药物的发展，多学科的交叉融合，高水平科研创新队伍的建设提供了有利保障。逐渐打造形成一支乐于奉献，勇于创新，善于合作的科研团队。另有技术人员1人，负责仪器维护、财务、重点实验室管理等工作。
3、 医用抗菌肽类材料
研究内容：针对当前抗生素过度使用，病原微生物耐药性增强的现状，本研究方向致力于从动物类中药筛选鉴定高效抗菌肽物质，并基于此制备医用抗菌材料。基于抗菌活性或抗耐药性为引导，构建以离子树脂为核心的抗菌肽纯化制备工艺；基于代谢组学、蛋白组学、宏基因组学、大数据分析等整合多组学分析技术阐明抗菌作用机制；最终开发安全、低毒、抗耐药的医用抗菌肽类材料，并向大健康产业化开发。
团队情况：医用抗菌肽类材料方向现有研究人员17人，其中教授9人，副教授5人，具有博士学位的研究人员16人，占比94.1%；其中山东省泰山产业领军人才1人，泰山学者青年专家1人，山东省高等学校青年创新团队1支。团队成员长期从事动物类中药抗菌肽靶向制备、活性评价与新药研发工作，具有开发中药抗菌材料、肠道微生物环境研究、中药大健康产业化的科研人员，熟练掌握动物类中药仿生酶解技术、药用真菌双向发酵技术、大数据分析技术、多组学分析技术、多肽固相合成技术等，形成了一支创新能力强、中药抗菌材料开发及其产业化经验丰富的中青年团队。另有技术人员2人，负责仪器维护、财务、重点实验室管理等工作。
三、成果简介
重点实验室在现有实验条件的基础上，聚焦国际国内医用抗菌材料研究前沿和产业需求，在医用抗菌高分子材料、抗菌组织工程支架材料、抗菌口腔材料和高端医疗器械等方面开展了大量的研究工作，取得的可喜的研究成果，代表性成果如下：
（1）攻克壳聚糖的季铵化改性关键技术，获得中试工艺，得到季铵化壳聚糖中试样品，为医用抗菌材料的研发提供安全有效的医用原料
本实验室打破传统的壳聚糖氨基季铵化改性方法，经氨基保护、C6-醚化接枝季铵盐、氨基脱保护的方法，将季铵盐接枝到壳聚糖C6-羟基上，得到了O-季铵化壳聚糖。该季铵化改性关键技术，可以对壳聚糖、葡聚糖、纤维素等多种高分子材料进行季铵化修饰，从而改善它们的溶解性、抗菌活性和生物相容性等，为抗菌医用导管、抗菌敷料、植入材料、牙科材料及外科器械研发提供了有利素材。本项目基于该技术，完成了季铵化壳聚糖的中试研究，QCS的中试平均产率约为45%，纯度在90 %以上，季铵盐取代度为15-18%；与壳聚糖相比，改性后QCS的溶解度大幅提升；另外安全性符合《美国药典》毒性分级法评价细胞毒性的0级标准。QCS对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的抗菌性能显著优于壳聚糖。2019年，全球医药级壳聚糖用量466.99吨，2928万美元，预计到2026年，医药级壳聚糖市场销售额将达到4939万美元。市售壳聚糖类医疗器械（壳聚糖抗菌喷剂、壳聚糖止血粉、壳聚糖抗菌凝胶等）主要是以医药级壳聚糖为原料，其有限的溶解性和抗菌性能影响其功能的有效发挥，本项目研发的QCS，制定了企业标准，具有自主知识产权，将来投产后有望替代现用壳聚糖作为医用抗菌材料的新型原料，产生巨大的经济和社会效益。
（2）攻克硅酮的季铵化改性关键技术，获得中试工艺，得到季铵化硅酮的中试样品，为具有抗菌性能的瘢痕修复材料的制备提供安全有效的医用原料
本实验室对活性较高的聚甲基氢硅氧烷（PDMS）进行季铵化修饰，得到长链烷基取代的季铵化硅酮，从而改善硅酮的水溶性和抗菌活性。目前，市售的硅酮类产品主要的原料为聚二甲基硅氧烷（PDMS），因其化学性质稳定、保湿能力促使角质层迅速软化等作为瘢痕修复类产品的主要成分，如舒疤灵、倍痕灵、疤克等。PDMS的缺点是无法抵抗外界细菌的感染，致炎性较强，而禁用于未闭合或已感染的伤口。本实验室基于季铵化改性关键技术，选用聚甲基氢硅氧烷（PMHS）为基础原料，通过硅氢加成反应得到溴代脂肪烃取代的硅氧烷中间体（MHSB）；中间体与叔胺共价接枝得到侧链烷基取代的季铵化硅酮（QP）粗品；经超滤膜超滤纯化得到中试样品QP的平均产率约为50%，批次之间的差异小于5 %。QP对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌具有更好的抗菌性能。QP对HaCaT细胞几乎无毒，提示其低细胞毒性和细胞相容性。本样品的研发，有望成为硅酮类生物制品的主流原料，克服现有产品炎性反应频发的缺陷，投产后产生巨大的经济和社会效益。
（3）攻克了多功能医用创伤修复材料的复合制备关键技术，获得中试工艺，制备出内层亲水和外层疏水的多功能伤口敷料。
现用的静电纺丝技术可以制备纳米纤维膜，自组装技术可以制备止血海绵，目前市售的大部分伤口敷料主要基于该类技术制备得到。本项目研发的复合制备关键技术融合了静电纺丝和自组装两种技术方法，将纳米纤维膜和止血海绵融合在一起，形成了内层亲水和外层疏水的双层复合型创伤修复材料（QCP）。一是制备了一种聚乙烯醇/季铵化壳聚糖/胶原纤维膜（PCQC5）：基于静电纺丝技术，将QAS-CS与深海鱼皮I型胶原结合，得到一种聚乙烯醇/季铵化壳聚糖/胶原纤维膜。二是制备了一种内层亲水、外层疏水的复合电纺纤维膜（MPC）：基于静电纺丝技术，以聚乙烯醇/季铵化壳聚糖/胶原纤维膜为内层（PCQC5），将聚己内酯（PCL）和自制的季铵化硅酮电纺在外层（MQP），得到内层亲水、外层疏水的复合电纺纤维膜（MPC）。该纤维膜MPC的力学性能和体外热稳定性良好，能抵御细菌的入侵，细胞毒性符合GB/T16886.5标准，血液相容性符合GB/T16886.4标准，皮肤刺 激与致敏符合GB/T16886.10标准；MPC的止血修复和瘢痕修复性能优于市售材料，体现出内层亲水（利于创伤止血、抗菌和修复）和外层疏水（瘢痕修复和隔绝外界细菌感染）特性，克服了市售产品功能单一、感染频发、瘢痕修复效果差等问题，兼备了创伤止血-创伤修复-抗菌抗炎-瘢痕修复等多重功能，具有自主知识产权，有望作为抗菌功能敷料用于烧烫伤、慢性溃疡、糖尿病足的治疗中，产品上市后有望取代同类进口产品，充分满足广大患者的需求，产生巨大的经济社会效益。
四、硬件设施
“高校重点实验室”依托现有学科专业、师资队伍和研究成果，不断加大科研投入，改善科研条件，努力为人才培养和科学研究创造良好的工作环境。拥有省内一流的校内GMP实验室和工艺研究中心、具有实验动物使用许可证的SPF动物中心，”高校重点实验室”科研场地总面积3500余平方米，科研仪器设备原值4608万元。
其一，“高校重点实验室”在烟台市医用材料及技术工程实验室基础上建设，下设医用抗菌材料实验室、抗菌实验室、细胞培养室、药物合成室、中药学实验室、分析测试中心和药效活性中心，实验室面积约2000平方米。具备从分子到细胞再到活体动物整体研究的基本实验设施，为医用抗菌材料、创伤修复材料、医用抗肿瘤材料、医用检测材料等功能材料的制备、关键技术的突破和相关应用转化提供了平台基础，仪器设备原值达2008万元。
其二，“高校重点实验室”建有省内一流的校内GMP实验室和工艺研究中心，面积约1000平方米，科研设备总值2000余万元。在服务实践教学的同时，通过校企合作方式开展具有抗菌功能的季铵化硅酮和季铵化壳聚糖的中试工艺研究、开展环境敏感（温度、pH值或光照）的纳米抗菌前药的剂型开发与中试研究、动物类中药抗菌肽靶向制备工艺与产业化研究，打造形成了“企业进高校+高校进企业”的一体化教学科研平台，在满足人才培养的基础上，可满足医用抗菌材料方面科研成果转化从小试到中试等阶段的需求。
其三，依托学校SPF级动物实验室开展SPF级动物实验。该SPF级动物实验室获批省科技厅实验动物使用许可证，建筑面积500平方米，净化面积130平方米，配有恒温恒湿空调净化系统、双扉脉动真空高压灭菌器、反渗透纯水系统、独立通风笼具、生物安全柜等基础设施，仪器设备原值达600万元，为实验动物创造了良好的饲养环境。
其四，滨州医学院附属医院配备有烧伤整形外科，骨科创伤科等契合医用抗菌材料应用的相关科室，可以将研发与临床有机结合，以临床需求引导医用抗菌材料的研发方向，以开发的医用抗菌材料克服临床应用的难题，实现医用抗菌材料的有效转化，为成果转化提供了优良的着陆点。
其五，”高校重点实验室”与多家药学院理事会单位开展产学研合作，如山东国际生物科技园发展有限公司和山东希尔德材料科技有限公司等开展新型抗菌创伤修复材料研究与开发；与山东润中药业有限公司、润辉生物开展中药抗菌材料开发和产业化，为本重点实验室开展技术研发和产业化提供必要的设备、信息、技术、人才等各类基础性技术服务。围绕医用抗菌材料中所负载的多种药物，与中国科学院上海药物研究所、润辉药业、隽秀生物、正海生物等建立产学研合作协议，目前在抗菌材料研究方面已取得了阶段性的成功。
五、实验室成员照片及实验室照片
