一、概况
睡眠与呼吸相关疾病防治协同创新中心是由滨州医学院牵头，联合愉悦家纺有限公司和烟台渤海制药集团有限公司以及烟台大学联合申办的协同创新中心，现拥有泰山学者领衔的一流创新睡眠与呼吸相关疾病的诊疗及产品研发队伍，通过构建实质性产学研合作协同创新的新模式和新机制，中心将重点建设健康睡品的研发及产业化、智慧医疗与可穿戴电子监测设备的研发、远程家庭诊疗及互联网平台慢病健康管理的推广、抗螨抗菌系列医疗产品、互联网云数据管理平台及医疗服务网络研发与推广共五个平台。通过学校与企业的创新式协作实现推动医疗知识产业化，促进企业从传统纺织业向融合健康保健、医疗康复和慢病管理的健康大产业转型，实现跨界融合、推动睡眠与呼吸相关疾病防治医疗知识与技术向现实生产力转化，并为我省慢病管理智慧医疗、远程医疗的建设提供借鉴。
二、团队介绍
本协同创新团队的主任是吕长俊教授，团队现有的现有52人，平均年龄40岁左右，学科专业横跨临床医学、生理学、药理学、重症医学、纺织科学、人体生物学与电子工程等领域，其中，教授10人、副教授9人，具有博士学位21人。协同创新中心集聚了一批入选国家级、省部级和享受政府特殊津贴的专家学者 (具体见表1)。
表1入选人才计划、享受政府津贴和获得基金奖励情况
首席科学家—— 吕长俊
吕长俊，男，教授，博士生导师，山东省十二五高校重点学科负责人、呼吸病研究所负责人。中华医师学会呼吸分会委员；山东医学会委员；山东省呼吸学会副主任委员；山东省呼吸医师学会副主任委员。一直从事有关呼吸疾病的研究工作，在呼吸内科常见病、多发病及疑难病例的诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验，尤其对睡眠呼吸疾病以及间质性肺疾病等呼吸系统疾病的研究已取得较好的成绩。主要从事特发性肺纤维化的基础与临床研究。
主要学术业绩：先后承担国家卫生部、教育部和山东省卫生厅、教育厅等多项呼吸疾病临床科研课题，曾获得卫生部、教育部科技进步二等奖各1次，获山东省优秀科技工作者二等功，山东省高等学校优秀科研成果一等奖1项，科学技术进步二等奖2 项。发表SCI收录学术论文40余篇，出版专著2部。被卫生部评为优秀青年科技人才，并多次荣获省市级优秀中青年学术骨干、科技学术带头人、先进工作者、教学能手等荣誉称号。
首席科学家——韩芳
韩芳，男，教授，博士生导师，主任医师，滨州医学院特聘教授，泰山学者，是我国培养的第一个临床睡眠医学博士，曾入选北京市科技新星计划及教育部新世纪优秀人才计划，是我国睡眠医学学科带头人。任亚洲睡眠学会候选主席；中国睡眠研究会第四届理事会理事长；中华呼吸学会睡眠学组副组长；中国睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会第二届副主任委员；中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会委员、常务委员；《中华医学杂志》编委； Sleep and Breathing 杂志副主编；Journal of Non-invasive Mechanical Ventilation 杂志编委 (欧洲)；World Association of Sleep Medicine Newsletter 编委；Sleep Medicine Research 副主编。主要从事睡眠与呼吸疾病的临床与基础研究。
主要学术业绩：在国际上首次证明阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者睡眠时存在呼吸中枢反应低下，同时与继发钝化及原发遗传有关；在国际上首先建立了小鼠呼吸暂停模型，证实其发生与遗传有关；发现首个调控人中枢低氧反应的基因HLADQ0602；建立了国内最大发作性睡病库(3000 余例，占全国确诊病例的 80%)及世界上最大儿童发作性睡病库；在国内首先建立了测定脑脊液下丘脑分泌素诊断发作性睡病的方法，发现了国人免疫相关睡病基因(P2RY11)及证实 H1N1 病毒感染与发作性睡病有关，明确了发作性睡病的遗传免疫机制。主持国家自然科学基金重点国际合作、科技部 973 (课题组长)、科技部国际合作专项等国家、省部级课题20余项，组织国际学术会议10 次，应邀国际学术会议专题报告30场，主持10次，发表论文160多篇，SCI 收录论文60多篇，通讯/共同通讯30篇，他引800余次，单篇最高 310 次，IF＞10 共8篇 。出版专著、译著多部。先后获得华夏医学科技二等奖；全国优秀科技工作者；教育部自然科学成果二等奖等荣誉称号。为我国培养了睡眠医学博士、博士后及研究生20余名。
首席科学家——刘曰兴
刘曰兴，男，高级工程师，华纺股份有限公司党委书记；滨印集团党委书记、董事长；愉悦家纺有限公司董事长。山东省第十三届人民代表大会代表。2004 年2月，投资建立愉悦家纺。仅7年时间，愉悦家纺形成了从棉花采购、纺纱、织造、染整到家纺成品的设计开发及进出口贸易的完整家纺产业链，成为全能的家纺龙头企业。公司先后通过了系列质量管理体系认证。愉悦家纺先后荣获了“山东省农业产业化市重点龙头企业”“山东省高新技术企业”“山东省企业技术中心”“全国纺织和谐企业建设先进单位” “国家免检”“中国名牌”“中国海关诚信企业”“国家科技创新一等奖”“中国纺织服装企业竞争力500 强”“全国五一劳动奖状”“全国就业与社会保障先进企业”等荣誉。主要从事生态家纺研究。
主要学术业绩：刘曰兴先后获得山东省富民兴鲁劳动奖章、山东纺织企业家创业奖、全国纺织系统劳动模范、中国印染行业企业文化建设优秀个人、全国五一劳动奖章等荣誉称号，2010 年，被国务院授予全国劳动模范称号。
首席科学家——王晓芝
王晓芝，女，教授，主任医师，博士研究导师，现任滨州医学院附属医院呼吸与危重症医学科学术带头人，2011 年山东省泰山学者设岗学科负责人。中国医师协会危重病医学医师分会委员，中国病理生理学会危重病医学专业委员会委员，山东省医学会重症医学分会副主任委员，山东病理生理学会危重病学委员会副主任委员，中国医师协会山东省危重病专业委员副主任委员，滨州市医学重症医学分会主任委员，《中华危重病急救医学》杂志编委。主要从事有关脓毒血症、急性呼吸窘迫综合症的发病机制及治疗的研究工作。主要从事急性呼吸窘迫综合征的基础与临床研究。
主要学术业绩：先后承担国家卫生部、教育部和山东省卫生厅、教育厅等10 余项 ARDS/脓毒症临床科研课题，曾获得山东省、烟台市科学技术奖三等奖各1 次，获山东省高等学校优秀科研成果三等奖1次,发表学术论文40余篇，国际重要检索机构SCI收录23篇，中华医学会系列杂志13篇，中国病理生理杂志2篇。
首席科学家——唐向东
唐向东，男，四川大学华西医院教授，滨州医学院客座教授，博士生导师。1996年在华西医科大学获精神病学博士学位。1998-2008 年，先后在美国宾夕法尼亚大学和东弗吉尼亚医学院担任博士后，助理教授和副研究员；2008年至今在四川大学华西 床医学担任教授和神经生物检测与睡眠医学中心主任。任四川省科学与技术带头人， “四川精神卫生”杂志主编，中国医师学会睡眠医学专业委员会副主任委员，中国睡眠研究会副理事长兼青年工作委员会主任委员等。主要从事睡眠与呼吸疾病的临床与基础研究。
主要学术业绩：在“应激与睡眠调节机制”的研究，尤其是在杏仁核中介应激刺 激与睡眠紊乱方面取得了重要学术成就。先后负责和参与美国国立卫生院、美国睡眠研究会、中国国家自然科学基金及卫生部科研课题7项，已发表SCI收录论文60余篇。发表SCI论文60余篇，累计影响因子 210 分，其中在领域中有较高影响力的SLEEP(IF 5. 1)， Biological Psychiatry (IF 10.25) , Thorax(8.29) 和Hypertension(IF 7.46) 等影响因子大于5的杂志发表论文 14 篇；论文累计被引用1000 余次。获美国睡眠研究会学术奖励2次。常规为多份国际科学期刊，如Sleep, Brain Research, Behavioral Brain Research, Physiology and Behavior, Journal of Neuroscience Method, BMC等评审论文。先后负责中国国家自然科学基金面上和重点课题、国际与地区合作课题4项，973课题负责人1项。
首席科学家—傅风华
傅风华，男，教授，博士研究生导师。烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室主任，享受国务院特殊津贴，山东省有突出贡献中青年专家，泰山学者”特聘教授。兼任中国药理学会理事、山东省药理学会副理事长、山东省药学会药理专业委员会副主任委员、山东省毒理学会理事、“分子药理和药物评价”教育部重点实验室主任，《中国药学杂志》、《中草药》编委，为 Neuroscience，Planta Medica，Brain research， Neuroscience Research，Basic & Clinical Pharmacology & Toxicolog，Phytotherapy Research，Pharmaceutical Biology，Journal of Neuroimmunology等十几个国际杂志审稿人。主要从事新型制剂的药理学研究与评价。
主要学术业绩：主持立项国家自然科学基金面上项目2项，作为第四位承担国家“十二五”科技重大专项1项。申报发明专利9项。成果获得教育部高等学校科研优秀成果奖 (科学技术) 自然科学二等奖 1 项 。在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 、Scientific Reports 等药学相关领域国际期刊发表 SCI 收录论文 35 篇 (其 中通讯作者 22 篇) 。主持建立了完善的分子药理和药物评价体系，筹建的“分子药理和药物评价”教育部重点实验室通过验收并获聘实验室主任。对经典中药华佗再造丸的血管新生和神经再生作用、解郁安神颗粒的神经介质及非神经介质作用通路进行了深入研究，阐释了其作用特点，为其临床应用提供了支持；开展了传统中药人参活性成分 (人参皂苷) 的抗炎作用机制、抗肿瘤主流药物紫杉醇脂质体免疫应答机制、抗老年性痴呆药物与常用抗感冒药物或抗结核药物相互作用及机制的研究；参加完成的新药获得美国FDA 和中国CFDA 批准进入临床研究阶段。烟台大学的“药物评价”研究平台已发展为国内创新药物研究的重要基地。
首席科学家—迟江波
迟江波，男，现任烟台烟台渤海制药集团有限公司总裁，中华中医药学会皮肤病分会副主任委员，中华中医药学会皮肤科临床评价协同创新共同体副秘书长，主管公司研发工作，任职期间，公司先后承担了国家中小企业创新基金项目、国家火炬计划、国家重大新药创制项目、山东省自主创新重大专项、山东省自主创新及成果转化专项等10 多项国家、省、市级重大课题，主持的项目一种用于补益肾精的保健药酒及其制备方法获得国家发明专利授权，完成了 30 多个临床验方的开发工作，主持工作期间公司还被认定为国家综合性新药研究开发技术大平台产业化示范企业、山东省中药现代化科技示范企业、国家方剂效应与临床评价重点研究室、山东省抗风湿病药物工程技术研究中心、山东省企业技术中心、山东省一企一技术研发中心、烟台市糖尿病靶向药物工程技术研究中心、烟台市肺系病中药制剂工程技术中心、烟台市金元四家流传方剂工程技术研究中心等称号。主要从事中药新药研究及大品种技术改造研究。
主要学术业绩：承担 10 多项国家、省、市级重大课题，主持的项目一种用于补益肾精的保健药酒及其制备方法获得国家发明专利授权，完成了30多个临床验方的开发工作。
三、成果简介
协同创新团体承担了18项国家级项目，16项省部级项目，其中国家 863 计划项目4 项，国家自然基金14项；省部级科研项目7项，其中目前已经结题项目16项，在研项目13项；在专业顶级期刊以及其他国外期刊发表100余篇SCI论文，省部级及以上奖励9项。
主要研究方向如下：
1.睡眠与呼吸相关疾病防治的家庭远程医疗
睡眠与呼吸相关疾病大多为慢性病，需要长期的随访及复诊，诊疗需求很大，但我国现在医疗供需矛盾突出，据估计目前有数千万患者未得到及时诊治。如何利用先进的远程数据采集、传输技术，建立家庭医疗 (HOMECARE) 服务体系，形成家庭- 社区- 医疗中心一体化的远程医疗 (Telemedicine ) 服务模式，是缓解患者看病难的根本途径。2016年1月国际上正式开展了基于互联网的远程睡眠医学管理模式的临床服务，并出台了相关规范指南，国际上几家大的公司如飞利浦等收购了睡眠领域的专业公司，从睡眠服务和管理入手构建家庭健康体系。在我国，远程睡眠医学及睡眠健康 管理模式得到了国家政策支持，国家卫生健康管理委员会公布的重要任务中，远程医疗 (telemedicine) 服务位列其中。远程睡眠管理模式对提升全民睡眠健康水平至关重要，对其他慢性疾病管理模式的建立也有重要借鉴价值。通过远程平台我们构建一种不需要患者来医院就诊而直接对患者进行诊断和治疗的远程管理新方法。这种模式便于大范围推广，促进家庭-社区-专业睡眠中心分级式医疗管理的建设。而远程诊疗也可以通过“云计算”数据管理平台收集海量睡眠、呼吸及其它数据，是临床科研及循证医学的重要资源。
以睡眠呼吸障碍为家庭远程管理为切入点，探索新的诊疗管理模式是国际上探讨的热点问题，应用先进的通讯网络和生物工程技术，特别是互联网技术的普及应用使之成为可能。远程睡眠医学在国内方兴未艾。我校呼吸睡眠医学部在前期开展了睡眠呼吸疾病的医院和家庭诊疗，特别是在便携式睡眠监测仪如脉搏血氧饱和度监测、腕表式体动仪器的家庭应用方面做了不少尝试。2014年在国家科技部国际合作专项的资助下与北京大学人民医院韩芳教授指导下，参与德国柏林大学夏洛特医院远程睡眠监测系统的建立和测试，开展了合作和交流。
2. 睡眠与呼吸相关疾病的医疗产品的研发
目前，药物治疗是医治睡眠障碍的重要方法之一，但通过改善睡眠环境、利用助眠产品、助眠仪器等手段也逐步进入睡眠障碍的健康保健领域。我们在前期与企业合作中发现，人民群众对于健康睡眠产品及医疗产品需求巨大。如开发适宜失眠患者的健康睡眠寝具、床品，能够满足哮喘、慢阻肺患者医疗需求的抗菌抗螨虫的纺织品、医用防护服、口罩，具有监测与治疗作用的可穿戴设备等均具有广阔应用前景。
3. 睡眠与呼吸相关疾病的基础与临床的创新协作
睡眠疾病中睡眠呼吸障碍所占比例大，其中睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome ，SAHS)是一种极为常见的呼吸疾病或睡眠呼吸疾病，在我国发病率约4%左右，是我国睡眠疾病中最主要的类别。其特点是多种原因造成患者睡眠中上气道不同程度阻塞，进而发生特征性的间歇性低氧和睡眠结构紊乱。睡眠呼吸障碍与患者自身的呼吸生理调控有重要关系，近年来，呼吸调控生理特性被越来越多研究所关注，认为呼吸调控的生理改变可能在发病机制中起重要作用。团队领头专家韩芳教授多年来一直从事该技术的研究，联合美国威斯康星大学呼吸病研究所及我校呼吸睡眠医学部共同开展睡眠呼气末二氧化碳、呼吸暂停阈值 (二化碳阈值) 检测及呼吸环路增益 (Loop gain ) 的监测，用环路增益描述呼吸调控的稳定性，提出睡眠呼吸暂停患者新表型测试系统，阐明睡眠呼吸暂停患者呼吸中枢反应性降低的机制，并在国际上首次报告了调控人呼吸中枢低氧反应的基因。
慢性呼吸系统疾病也常合并各种睡眠障碍疾病，如失眠、睡眠呼吸障碍、睡眠紊乱等问题，二者在临床防治中存在交互作用，影响患者的诊治及预后。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是我国的常见病和多发病，也是国家慢病防治重点疾病之一，慢阻肺合并睡眠呼吸障碍时称为重叠综合征，可以导致更为严重的低氧血症，继而引起相应病理生理改变和并发症发生，增加COPD急性加重频率和死亡风险。同样，特发性肺间质 纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 也可导致患者出现睡眠呼吸障碍的问题。 IPF 是一组原因不明的间质性肺疾病，其病变进展呈不可逆性，可引起弥漫性肺纤维化，且其发病率随年龄增长而升高。 目前临床尚缺乏治疗IPF的有效药物，预后较差，中位生存期为1.5~4.0 年。近年多项研究发现，在IPF患者中睡眠呼吸障碍疾病的发病率很高，约66%~88% ，睡眠呼吸障碍疾病不仅会影响IPF患者的睡眠质量，还会增加IPF的发病率和病死率。但目前，有关IPF合并睡眠障碍疾病的研究较少，且多为临床观察研究，并无针对性治疗方向的研究。另外，睡眠呼吸暂停低通气综合征患者 的夜间觉醒次数增加与睡眠效率的降低都可触发一过性的下食管括约肌松弛，引起胃酸反流。越来越多的研究表明，IPF与胃食管反流有着密切的联系，但胃食管反流导致肺纤维化的机制尚不清楚，严重程度的相关性也不明确。综上，可以发现，睡眠障碍与呼吸相关疾病的发病机制、治疗与预后均密切相关，发现睡眠呼吸障碍问题并进行积极治疗，可能会改善患者症状，改善预后。但目前对于该类疾病的研究尚有很大不足，因此，加强对于睡眠与呼吸相关疾病的防治，从基础到临床再到健康管理均需要进一步的协作研究与创新。
四、硬件设施
睡眠与呼吸相关疾病协同创新包括烟台校区和滨州校区两部分，除了自己的实验室以外，依托滨州医学院中心实验室（开放）和泰山学者实验室。临床实验室占地约800平方米，具备目前国际标准的独立睡眠检测间六间，拥有多导睡眠监测仪6台，血氧饱和度监测仪4台，双水平无创呼吸机4台，Auto-单水平呼吸机4台，多导工作站系统1套，呼气末CO2检测仪1台，智能双向通讯系统1套，远程呼吸机调压系统1套。同时还成立了呼吸睡眠医学门诊、监测病房、会诊、患者随访、远程服务为主体的医疗服务系统。基础实验室具备国内外领先的实验条件，有效使用面积600多平方米，睡眠记录室3个，动物手术室，分子生化实验室2个，行为测试室，水迷宫室，配备了世界上最先进的睡眠记录以及剥夺和分析硬件和软件系统。主要包括：（1）实验室引进了国际先进的转盘式动物睡眠剥夺方法（Disc Treadmill Method），该方法由团队成员房季冬博士于2006年创立并应用于其实验室，并于2011年引进滨州医学院动物睡眠实验室。这是世界上第二个采用这种方法和睡眠剥夺系统研究的实验室。该系统包括转盘式动物睡眠剥夺硬件、自动动态脑电分析和控制软件（SleepMaster）、自动控制输出系统。这一方法克服了传统睡眠剥夺方法的多种弊病，为研究慢性睡眠剥夺对身心健康提供了全新的动物模型，使得研究慢性睡眠不足对认知功能，免疫，衰老，肿瘤生长的影响成为可能。（2）基础实验室还建立了睡眠低氧动物模型，模拟建立呼吸暂停持续性、间歇性低氧动物模型，研究不同缺氧模式对自由移动的小鼠呼吸调节功能的影响；中枢低氧高二氧化碳反应性的易化和钝化效应，了解其呼吸紊乱的遗传基础。（3）睡眠实验室采用了世界上最先进的动物睡眠分析软件（SleepAnalysis）。该软件与世界上普遍应用的Sleep Sign软件相比较有许多优点：高效（睡眠分期快4-5倍，脑电频谱分析快十倍），直观易学，功能全面（填补如睡眠片段分析、多通道脑电相关的空白）。
实验室团队人员合影
生化实验室
细胞房
AUTO-单水平呼吸机 
呼气末CO2监测仪
多导睡眠监测仪
正负压呼吸机
高级动态编程三气细胞培养箱
肺功能仪
智能半自动活细胞成像与正置荧光显微镜
动物低氧工作站