一、概况
烟台市医用材料及技术工程实验室，坚持走产学研用融合、校企合作特色发展之路，充分发挥滨州医学院的医学背景优势、学科交叉优势和地域产业集群优势，在医用抗菌材料、纳米载药材料和医学影像材料三个研究方向开展医用材料关键核心技术攻关、关键工艺试验、标准制定、人才培养和成果转化，着眼于打造服务烟台、辐射山东的医用材料研制与开发新高地，着力服务山东省新旧动能转换和医药产业结构升级，服务学校人才培养、学科建设和科学研究。
二、团队介绍
“工程实验室”在侯桂革教授的带领下，围绕医用抗菌材料、纳米载药材料和医学影像材料三个研究方向，设有三支创新团队，共有30余名科研人员。团队结构合理，分工明确，是一支充满朝气、扎实勤奋、团结向上的队伍。
第一，新型医用抗菌材料创新团队，以侯桂革教授为负责人（博士，教授，博士生导师，滨州医学院药学院副院长，山东省高等学校青年创新团队带头人，山东省创新榜样，烟台市有突出贡献的中青年专家），该团队由10余名青年科研骨干组成，主要从事静电纺丝和自组装等纤维基医用复合材料的研究与开发。目前，该研究团队申请发明专利25件，其中获授权12件，在Bioactive Materials、Angew Chem Int Ed、Eur J Med Chem、Int J Biolog Macromol等发表高水平论文80余篇，获山东省科技进步三等奖1项、山东省高等学校优秀成果奖二、三等奖各1项、烟台市科技进步奖三等奖1项。
第二，纳米生物材料创新团队，以陈静教授为负责人（博士，教授，山东省高等学校青创团队带头人，硕士生导师）。该团队由10余名青年学术骨干组成，主要从事新型纳米生物材料的研究与开发、肿瘤微环境响应抗肿瘤药物纳米递送系统的研制与应用。该团队在新型纳米生物材料的研究领域形成稳定的研究方向，具有一定的积累，取得可喜的研究成果，近五年研究成果以第一作者在Advanced Functional Materials、Biomaterials、ACS Applied Materials & Interfaces等生物材料学顶级期刊发表SCI论文20余篇，申请发明专利10余件。
第三，新型医学影像材料研发创新团队，以张桂龙教授为负责人（博士，教授，山东省“泰山学者青年专家”，博士生导师）。该团队由10名中青年学术骨干组成，主要从事抗肿瘤核磁共振造影剂的研究与开发。该团队在新型医学影像材料领域形成稳定的研究方向，具有一定的积累，取得可喜的研究成果，在Adv. Funct. Mater., ACS Nano, Biomaterials, Chem. Eng. J., ACS Appl. Mater. Interfaces, Nanoscale等材料学国际权威期刊发表SCI论文30余篇；申请专利16件，其中授权7件，成功转化2项。
三、成果简介
近年来，“工程实验室”在新型医用材料研究领域主要进行了如下实验课题研究：
（1）攻克医用创伤修复材料复合关键技术。创伤和术后止血、预防感染和瘢痕治疗一直是临床亟需解决的重点和难点问题，而临床现用的医用敷料要么抗菌活性不够，要么功能单一，导致创伤感染频发、瘢痕修复效果差等一系列问题。针对以上问题，以壳聚糖与硅酮这两种常见的创伤修复材料为切入点，攻克其高抗菌活性与低细胞毒性兼容的季铵化改性关键技术，取得中试样品；并以此为主原料进一步研发基于静电纺丝和自组装等纤维基医用复合材料制备技术，赋予材料止血修复-抗菌抗炎-瘢痕修复等多重功能。“工程实验室”在山东省重大科技创新项目（项目名称：医用创伤修复材料复合关键技术的研发与示范，500万元）资助下开展。一方面，该研究获得一种高端创伤修复材料，能够模仿天然细胞外基质的结构，具有与皮肤相当的力学性能，内层亲水，保水性好（减少体液流失）、抗菌抗炎、短效药物释放促进修复等功能，体现了季铵化壳聚糖和胶原蛋白良好的通透性、止血性、抗菌性及生物相容性；外层疏水，体现出了季铵化硅酮的瘢痕修复和抗菌抗炎性能。投产后有望替代进口，填补国内空白，且价格适中，成为创伤患者的首选，减少患者医疗高额经济支出，减轻家庭和社会负担，创造良好的社会效益。另一方面，本研究拟突破两种关键技术，分别是高抗菌活性与低细胞毒性兼容的季铵化改性关键技术、基于静电纺丝和自组装等纤维基医用复合材料制备技术。（1）目前市售的壳聚糖抗菌材料主要在氨基上进行季铵化，导致壳聚糖的聚阳离子性消失，天然抑菌活性被屏蔽。与市售材料相比，本研究打破传统的氨基季铵化改性方法，按照氨基保护、C6-醚化接枝季铵盐、氨基脱保护的季铵化改性关键技术，保留了壳聚糖活性的氨基，得到的O-季铵化壳聚糖低毒且具有广谱抗菌性能。（2）目前临床直接使用无抗菌性能的二甲基硅氧烷进行瘢痕修复，易导致感染。本研究在疏水的聚甲基氢硅氧烷侧链上，直接接枝季铵盐，得到的季铵化硅酮低毒且具有抗菌性能。本成果获得的关键技术水平国内领先、国际先进，有望打通新型抗菌创伤修复产品成果转化和产业化技术通道，为提升我省高端医用材料自主创新水平，促进我省高端医疗器械产业结构调整、提升高端医疗器械产业整体竞争力和水平起到积极的带动作用。
（2）新型纳米生物材料的研究及肿瘤诊疗一体化应用。纳米生物材料在纳米载药系统应用广泛，将药物包载于载体内形成的纳米级微观范畴的输送系统，一般其粒径介于1-1000 nm范围。纳米载体材质可以有很多种，均属于纳米级的范围，如纳米脂质体、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、聚合物胶束等。纳米生物材料构建的体系具有较高的包封率，能控制药物的释放，避免药物的降解或泄露及良好的靶向性，可以静脉给药、口服或局部给药，也可制成乳液进行肠内给药，肠外注射或通过动脉进行局部的治疗。纳米生物材料可用于抗肿瘤药物，抗感染药物，眼科药物，中枢神经系统药物等的递送。但是纳米载体作为一种新兴的技术领域，应用于临床的药物还不是很多，仍然存在很多问题。诸如可供选择的辅料种类较少，尚未深入了解纳米载体或药物颗粒与机体生物分子和细胞的行为之间的作用，纳米粒及其降解产物的细胞毒性及长期蓄积产生的不良反应，尤其是制备方法的工业化有一定困难，还有纳米粒的长期稳定性、有效性和安全性有待考虑等问题。但随着国内外纳米生物材料研究的不断深入，纳米粒在医学领域的研究进入一个新的阶段，纳米生物材料作为药物载体的优势非常明显，相信随着研究的不断深入，纳米生物材料必将成为人类征服疾病的一个有力工具。
“工程实验室”在负载抗肿瘤药物的纳米生物材料构建方面有着丰富的研究基础。基于生物相容性良好的人血清白蛋白和脂质体等生物材料，通过共包载具有联合或协同抗肿瘤的临床一线化疗药物，制备了形貌均一，分散良好的多种纳米药物。由于纳米尺寸生物材料特有的实体瘤的高通透性和滞留效应，在体内外验证过程中纳米生物材料载药系统较游离化疗药物表现出明显的肿瘤特异性靶向和富集作用，同时能够通过响应于肿瘤微环境实现纳米生物材料的尺寸的变化，尺寸变小有利于肿瘤内渗透，尺寸变大有利于瘤内滞留，进而增强药物与肿瘤的充分作用。此外具有联合或协同作用的化疗药物可实现对肿瘤的连锁式杀伤，提高肿瘤的治疗效果，而不会对机体产生明显的毒副作用，为实现其临床应用提供了可能。由于纳米生物材料研究具有研究周期长、风险大、投入高的特点，本“实验室”将遵循市场经济规律、利用自身优势，遴选基础研究比较充分，工艺路线比较明确、市场容量大的纳米药物递送系统进行仿制研究、二次开发和工程技术研究，使项目可快速产业化，最大限度的降低研发风险，实现投资效益最大化。
（3）新型医学影像材料的研究与精准医疗示范。磁共振成像是临床最重要的疾病影像学诊断技术之一，临床中近30%的病人需要借助磁共振造影剂，以获得更清晰的图像，了解更精准的疾病情况。磁共振造影剂主要分为两类，一类是以钆化合为代表的阳性造影剂（T1造影），另一类是以磁性氧化铁为代表的阴性造影剂（T2造影）。但是，目前无论是T1造影剂还是T2造影剂，均未达到对肿瘤的理想影像学临床诊断效果。“工程实验室”组建研究团队，设计出多种纳米体系，具有优异的干扰屏蔽效应，极大的改善双模磁共振造影性能，为肿瘤的精准诊断和靶向治疗提供重要的借鉴。首先，课题组利用钆离子掺杂氧化铁纳米晶簇（GIONC），发现钆离子掺杂会导致纳米晶簇具有良好的T1和T2磁共振造影性能（Adv. Funct. Mater. 2015）；随后利用酰腙键接枝阿霉素，构建抗肿瘤双模磁共振纳米探针，并在体内外展现出良好的抗肿瘤效应和肿瘤双模式磁共振造影功能。随后，基于T1和T2磁共振成像原理，课题组进一步设计了网状氢化二氧化硅包裹GIONC的核壳结构（HSiO2@GIONC），该结构能够进一步改善其作为双模磁共振造影剂的成像性能。利用磁性衰减的距离效应，课题组设计了氧化钆与氧化铁的卵壳结构，构建双模磁共振纳米探针；随后利用卵壳结构存在的大量孔隙率，装载抗肿瘤药物，制备出抗肿瘤双模磁共振成像探针，用于肿瘤的诊疗一体化治疗。随后，我们设计一种具有“花生”结构的钆铁纳米复合物；这种纳米结构对于顺铂前药具有较高的负载率，易构建高效的抗肿瘤双模磁共振成像探针。
“工程实验室”对于双模磁共振探针的限制机制做了大量的研究，阐明了制约我国双模磁共振造影剂开发的现实因素，并通过纳米结构设计，筛选了一批具有产业化前景的抗肿瘤核磁共振造影剂，这一系列工作，先后被新华社、中国科学报、中科院之声等主流媒体报道，并被科技日报、新华网、凤凰网等媒体转载，也被Chem. Rev., Chem. Soc. Rev.等综述论文进行多次亮点点评，并给出了高度评价。这些工作的开展，为我国磁共振造影剂和磁共振诊疗剂的开发提供借鉴，促进我国掌握磁共振造影剂和磁共振诊疗剂研发的核心技术，为其产业化、国产化助威发力。
四、硬件设施
“工程实验室”拥有校级医用材料研究所、省内一流的校内GMP实验室和工艺研究中心，实验室总面积1500余m2，设备总值2500余万元。拥有医用材料实验室、抗菌实验室、细胞培养室、药物合成室、分析测试中心和药效活性中心。拥有高内涵筛选、高效液相色谱仪、静电纺丝机、电子万能试验机、液质联用仪、粒度仪、差热分析仪、冷冻干燥机、离子色谱仪、红外光谱仪、实时荧光定量PCR仪、流式细胞仪、动态光散射粒度测定仪、小动物活体成像系统、激光共聚焦显微镜、扫描电镜、透射电子显微镜等仪器和和活细胞工作站。具备从分子到细胞再到活体动物整体研究的基本实验设施，为医用抗菌材料、创伤修复材料、医用抗肿瘤材料、医用检测材料等功能材料的制备、关键技术的突破和相关应用转化提供了平台基础。
五、实验室成员照片及实验室照片
